Enfermedades minoritarias
Responsables de grupo
Líneas estratégicas
Principales actividades y calendario del Programa de Investigación Traslacional
Descripción de las líneas de investigación, las tareas científicas y formativas específicas, y las acciones concretas para promover la visibilidad del Programa.
Líneas de investigación
El Programa de Investigación Traslacional en Enfermedades Raras se articulará en torno a líneas de investigación que abordan mecanismos moleculares y celulares compartidos subyacentes a distintos trastornos raros. Estas líneas serán complementarias y abiertas, permitiendo la incorporación de nuevos grupos y temáticas a medida que evolucione el Programa.
Ejemplifican el catálogo de enfermedades raras, ya que incluyen enfermedades genéticas y no genéticas, pediátricas y de adultos, a menudo multisistémicas o, cuando se limitan a un único órgano, implican una comunicación compleja entre múltiples tipos celulares.
Se proponen las siguientes líneas de investigación:
Línea de investigación 1. Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo en la ataxia de Friedreich
Esta línea abordará la ataxia de Friedreich (AF) como una enfermedad cardio-neurodegenerativa rara causada por la deficiencia de frataxina.
El enfoque se centrará en comprender cómo la alteración del metabolismo del hierro, el desequilibrio redox y los defectos en la cadena de transporte de electrones mitocondrial contribuyen a la disfunción neuronal y cardíaca.
Los estudios integrarán modelos neuronales y de cardiomiocitos, cultivos celulares derivados de pacientes y modelos de ratón para desentrañar las vulnerabilidades específicas de los tejidos e identificar vías moleculares que puedan ser diana para restaurar la función mitocondrial y la homeostasis celular.
Línea de investigación 2. Vulnerabilidad neuronal y neurodegeneración en enfermedades neuromusculares raras
Esta línea aborda los mecanismos moleculares que subyacen a la vulnerabilidad neuronal selectiva en enfermedades neuromusculares raras, con un enfoque particular en la atrofia muscular espinal (AME).
Las actividades de investigación explorarán cómo las alteraciones en las vías dependientes de SMN afectan a la supervivencia de las neuronas motoras, la homeostasis intracelular y las respuestas al estrés, así como la forma en que estos mecanismos pueden contribuir a la progresión de la enfermedad y a las respuestas variables a las terapias actuales dirigidas a SMN.
Línea de investigación 3. Disrupción del microambiente protumoral en cánceres cerebrales raros
La actividad neuronal y las células gliales en el microambiente tumoral favorecen el crecimiento del tumor.
Esta línea de investigación tiene como objetivo estudiar estrategias farmacológicas y genéticas para interrumpir el microambiente de apoyo al glioblastoma mediante la modulación de múltiples canales iónicos expresados tanto en células de glioblastoma como en células gliales (astrocitos y microglía) y neuronas.
Cada estrategia se evaluará en sistemas de monocultivo controlados y en modelos organotípicos o de co-cultivo definidos para captar los efectos específicos de cada tipo celular y sus interacciones.
Los enfoques que demuestren una eficacia sólida in vitro se avanzarán hacia la validación preclínica utilizando modelos murinos de glioblastoma.
Línea de investigación 4. Mecanismos moleculares compartidos de inestabilidad genómica en trastornos genéticos raros
Esta línea de investigación se centra en síndromes hereditarios raros con etiologías moleculares estrechamente relacionadas, incluyendo la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom y el síndrome de Atelis, caracterizados por defectos en la replicación del ADN, la reparación del ADN y el mantenimiento de la estabilidad genómica.
Estos trastornos se utilizarán como modelos complementarios para diseccionar los mecanismos fundamentales del estrés replicativo, la inestabilidad cromosómica y las respuestas celulares al daño del ADN, con el objetivo de identificar vulnerabilidades compartidas y vías moleculares conservadas.
Línea de investigación 5. Investigación mecanística y traslacional en la esclerosis lateral amiotrófica
Esta línea de investigación integra estudios mecanísticos y traslación clínica en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), combinando modelos in vitro y preclínicos para desentrañar las vías moleculares y celulares que impulsan la degeneración de las neuronas motoras y la progresión de la enfermedad.
Estos conocimientos apoyan el desarrollo de terapias basadas en ARN personalizadas, incluyendo oligonucleótidos antisentido (ASO), y orientan la identificación y validación de biomarcadores nuevos y establecidos, como la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), con el objetivo de mejorar la estratificación de pacientes, el seguimiento del tratamiento y la gestión clínica.
Línea de investigación 6. Disfunción mitocondrial en formas raras de diabetes
Esta línea de investigación se centrará en las formas raras de diabetes de origen mitocondrial, utilizándolas como sistemas modelo para investigar cómo la disfunción mitocondrial contribuye a la desregulación metabólica y a la vulnerabilidad tisular específica.
La línea abordará defectos en la bioenergética mitocondrial, el equilibrio redox, la homeostasis del calcio y las vías de señalización del estrés que afectan la secreción de insulina y la homeostasis de la glucosa.
Mediante la integración de modelos celulares, muestras derivadas de pacientes y ensayos funcionales, esta línea de investigación pretende identificar mecanismos moleculares que vinculan el deterioro mitocondrial con la disfunción endocrina, y explorar vías compartidas con otras enfermedades raras mitocondriales y neurodegenerativas incluidas en el Programa.
