Enfermedades minoritarias

• Establecer colaboraciones efectivas y sostenidas entre grupos de investigación con experiencia técnica, conceptual y en sistemas modelo complementaria, permitiendo enfoques integrados que no serían posibles en proyectos de un único grupo. Como paso inicial, se organizará una reunión de lanzamiento para mapear las actividades, modelos y metodologías en curso entre los grupos participantes.
• Generar recursos comunes, estrategias experimentales y marcos de trabajo aplicables a múltiples modelos de enfermedades raras mediante la identificación de solapamientos metodológicos. Estos pueden incluir el uso de bibliotecas de compuestos, análisis comparativos de la función mitocondrial (p. ej., respirometría), ensayos de estrés oxidativo, marcadores estandarizados de estrés celular o el uso compartido de sistemas modelo.
• Identificar y caracterizar mecanismos patogénicos comunes entre enfermedades raras con manifestaciones clínicas distintas, incluyendo trastornos neurodegenerativos y cáncer, como glioblastoma, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia de Friedreich y síndromes raros de inestabilidad genómica.
• Facilitar la identificación de nuevas vías moleculares y dianas emergentes derivadas de estos estudios mecanísticos, que puedan orientar futuras estrategias terapéuticas preclínicas y esfuerzos racionales de reposicionamiento de fármacos.

• Reforzar el posicionamiento institucional del IRBLleida en investigación en enfermedades raras mediante la creación de un programa transversal visible, sostenible y abierto que integre enfermedades raras pediátricas y de adultos, así como cánceres raros, y que incorpore progresivamente nuevos grupos, clínicos y colaboradores a medida que surjan oportunidades.
• Sentar las bases para futuras solicitudes de financiación competitiva, tanto nacionales como internacionales, mediante la generación de datos preliminares de alta calidad, la consolidación de redes colaborativas de investigación y el desarrollo de interacciones con comunidades clínicas y científicas externas.
• Mejorar las oportunidades de formación para investigadores en etapas tempranas de su carrera, promoviendo competencias interdisciplinarias, la formación metodológica cruzada y la movilidad entre los grupos de investigación participantes en el programa.

• Promover el compromiso social y la visibilidad de las enfermedades raras mediante acciones coordinadas con asociaciones de pacientes y grupos de interés relevantes a nivel local, nacional e internacional, fomentando la comunicación bidireccional entre investigadores y sociedad.
• Integrar la perspectiva de los pacientes mediante la identificación de necesidades y preocupaciones clave a través de interacciones estructuradas con asociaciones de pacientes, utilizando esta información para contextualizar mejor las preguntas de investigación biomédica y orientar el diseño de la investigación preclínica relevante.
• Reforzar la interfaz entre la investigación y las iniciativas emergentes de coordinación clínica en enfermedades raras en el HUAV, promoviendo la alineación entre la investigación experimental y las necesidades orientadas al paciente, y facilitando futuras oportunidades traslacionales.

Esta línea abordará la ataxia de Friedreich (AF) como una enfermedad cardio-neurodegenerativa rara causada por la deficiencia de frataxina.

El enfoque se centrará en comprender cómo la alteración del metabolismo del hierro, el desequilibrio redox y los defectos en la cadena de transporte de electrones mitocondrial contribuyen a la disfunción neuronal y cardíaca.

Los estudios integrarán modelos neuronales y de cardiomiocitos, cultivos celulares derivados de pacientes y modelos de ratón para desentrañar las vulnerabilidades específicas de los tejidos e identificar vías moleculares que puedan ser diana para restaurar la función mitocondrial y la homeostasis celular.

Esta línea aborda los mecanismos moleculares que subyacen a la vulnerabilidad neuronal selectiva en enfermedades neuromusculares raras, con un enfoque particular en la atrofia muscular espinal (AME).

Las actividades de investigación explorarán cómo las alteraciones en las vías dependientes de SMN afectan a la supervivencia de las neuronas motoras, la homeostasis intracelular y las respuestas al estrés, así como la forma en que estos mecanismos pueden contribuir a la progresión de la enfermedad y a las respuestas variables a las terapias actuales dirigidas a SMN.

La actividad neuronal y las células gliales en el microambiente tumoral favorecen el crecimiento del tumor.

Esta línea de investigación tiene como objetivo estudiar estrategias farmacológicas y genéticas para interrumpir el microambiente de apoyo al glioblastoma mediante la modulación de múltiples canales iónicos expresados tanto en células de glioblastoma como en células gliales (astrocitos y microglía) y neuronas.

Cada estrategia se evaluará en sistemas de monocultivo controlados y en modelos organotípicos o de co-cultivo definidos para captar los efectos específicos de cada tipo celular y sus interacciones.

Los enfoques que demuestren una eficacia sólida in vitro se avanzarán hacia la validación preclínica utilizando modelos murinos de glioblastoma.

Esta línea de investigación se centra en síndromes hereditarios raros con etiologías moleculares estrechamente relacionadas, incluyendo la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom y el síndrome de Atelis, caracterizados por defectos en la replicación del ADN, la reparación del ADN y el mantenimiento de la estabilidad genómica.

Estos trastornos se utilizarán como modelos complementarios para diseccionar los mecanismos fundamentales del estrés replicativo, la inestabilidad cromosómica y las respuestas celulares al daño del ADN, con el objetivo de identificar vulnerabilidades compartidas y vías moleculares conservadas.

Esta línea de investigación integra estudios mecanísticos y traslación clínica en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), combinando modelos in vitro y preclínicos para desentrañar las vías moleculares y celulares que impulsan la degeneración de las neuronas motoras y la progresión de la enfermedad.

Estos conocimientos apoyan el desarrollo de terapias basadas en ARN personalizadas, incluyendo oligonucleótidos antisentido (ASO), y orientan la identificación y validación de biomarcadores nuevos y establecidos, como la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), con el objetivo de mejorar la estratificación de pacientes, el seguimiento del tratamiento y la gestión clínica.

Esta línea de investigación se centrará en las formas raras de diabetes de origen mitocondrial, utilizándolas como sistemas modelo para investigar cómo la disfunción mitocondrial contribuye a la desregulación metabólica y a la vulnerabilidad tisular específica.

La línea abordará defectos en la bioenergética mitocondrial, el equilibrio redox, la homeostasis del calcio y las vías de señalización del estrés que afectan la secreción de insulina y la homeostasis de la glucosa.

Mediante la integración de modelos celulares, muestras derivadas de pacientes y ensayos funcionales, esta línea de investigación pretende identificar mecanismos moleculares que vinculan el deterioro mitocondrial con la disfunción endocrina, y explorar vías compartidas con otras enfermedades raras mitocondriales y neurodegenerativas incluidas en el Programa.